- Тромбоцитоз
- Общие сведения
- Патогенез
- Классификация
- Причины тромбоцитоза
- Симптомы
- Анализы и диагностика
- Лечение тромбоцитоза
- Хронические РН-негативные миелопролиферативные заболевания
- Общая информация
- Краткое описание
- Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Классификация
- Факторы и группы риска
- Диагностика
- Дифференциальный диагноз
- Лечение
- Лечение (амбулатория)
- Лечение (стационар)
- Госпитализация
- Информация
- Источники и литература
- Информация
Тромбоцитоз
Общие сведения
Тромбоциты — элементы крови, которые образуются в красном костном мозге из мегакариоцитов. Из одного мегакарикариоцита образуется 5-10 тысяч зрелых тромбоцитов, продолжительность жизни которых составляет 5-9 дней. Потом они разрушаются в селезенке и печени. Около 70% тромбоцитов находится в крови и располагаются они вблизи стенок сосудов, а 30% — в селезенке. В организме тромбоциты принимают участие в гемостазе (сложная система свертывания крови) и остановке кровотечений.
Соприкасаясь с раневой поверхностью сосуда, они активируются, изменяя форму, и склеиваются друг с другом, образуя тромб вместе с фибриногеном. У здорового человека количество тромбоцитов в норме 180-400 × 10 в 9/л. То есть верхняя граница нормы находится в пределах 350-400×10 в 9/л.
Тромбоцитоз — это увеличение количества тромбоцитов в крови выше 450×10 в 9/л, что не является нормой. Если при количестве тромбоцитов до 1000×109/л риска тромбозов и геморрагий не наблюдается, то гипертромбоцитоз (уровень кровяных телец более 1000×10 в 9/л) сопровождается высоким риском тромбогеморрагических осложнений. Тромбоцитоз отмечается при различных состояниях и заболеваниях.
Реактивный или вторичный тромбоцитоз является ответом на различные изменения в организме инфекционного, воспалительного и другого генеза. Он составляет 80-90% случаев тромбоцитозов и является результатом активации мегакариоцитопоэза. Устранение причины (например, лечение инфекционного заболевания или анемии) сопровождается нормализацией уровня тромбоцитов. Однако, есть и истинный первичный тромбоцитоз (синоним эссенциальная тромбоцитемия) — это патология крови, относящаяся к миелопролиферативным заболеваниям (клональная пролиферация мегакариоцитов). Код тромбоцитоза по мкб-10 D75.2 (эссенциальный тромбоцитоз). Данная патология встречается в возрасте 50-60 лет, а также у женщин до 30 лет. Очень редко диагностируется у детей (у них чаще встречается наследственный тромбоцитоз). Из группы миелопролиферативных заболеваний, протекающих с тромбоцитозом, можно так же назвать истинную полицитемию и первичный миелофиброз.
Патогенез
Основная гипотеза развития эссенциального тромбоцитоза — наследственная предрасположенность, которая реализуется в заболевание под действием факторов, повреждающих геном. В результате происходит злокачественное перерождение. Наследственная предрасположенность связана с носительством гена JAK2 и активацией определенного сигнального пути, который регулирует клеточный рост. Это путь передачи сигнала от рецепторов тромбопоэтина и эритропоэтина JAK2-киназой, который вызывает гиперплазию миелоидного ростка и объясняет патогенез миелопролиферативных заболеваний. Семейство JAK-киназы включает белки: JAK1, TYK2, JAK2, JAK3. У 4-8% больных первичным тромбоцитозом есть мутации в гене MPL, который кодирует рецептор тромбопоэтина, являющегося фактором роста и развития мегакариоцитов.
Реактивный тромбоцитоз связан с увеличением продукции тромбопоэтических факторов, которые активируют предшественников мегакариоцитов или зрелые мегариоциты. Основную роль в стимуляции тромбоцитопоэза играет интерлейкин-6. Реактивный тромбоцитоз имеет транзиторную форму (например, при травме, операциях, остром кровотечении) или длительно персистирующую (при злокачественных опухолях, железодефицитной анемии, хронические инфекционных и воспалительных процессах).
Классификация
Бывает трудно по клиническим проявлениям и лабораторным данным отличить опухолевый тромбоцитоз от реактивного, поскольку степень повышения тромбоцитов не всегда разграничивает эти состояния. Все же первичный тромбоцитоз встречается реже и составляет 10-15% среди больных, имеющих повышенный уровень тромбоцитов. Это опухоли системы крови, обусловленные клональной пролиферацией мегакариоцитов. Сегодня мы коснемся одного из миелопролиферативных новообразований — эссенциальная тромбоцитемия. Синонимом данного заболевания является идиопатический тромбоцитоз. Это заболевание костного мозга, которое протекает с пролиферацией мегакариоцитов и увеличением тромбоцитов до 1000-3000 х 10 в 9/л. Начальные формы заболевания имеют умеренный тромбоцитоз (450-600 х 10 в 9/л). Тромбоциты могут варьировать в размерах (анизоцитоз).
Эссенциальная тромбоцитемия достаточно редкое заболевание — встречаемость 1,5-2,5 случая на 100 тысяч населения. Проявляется периодическим тромбозом и неврологическими нарушениями (головная боль, головокружение, нарушение зрения).
Характерны жалобы на жжение и онемение пальцев кистей и стоп, перемежающуюся хромоту, нарушение зрения, кровотечения при незначительных травмах и перенесенные тромбозы в течение последнего времени. В течение нескольких лет подряд в анализах крови у больных отмечается стойкий тромбоцитоз. При длительном течении пролиферация мегакариоцитов приводит к замещению костного мозга коллагеном — развивается фиброз, который носит название вторичный пост-тромбоцитемический миелофиброз. У некоторых больных происходит прогрессирование и переход в бластную трансформацию (острый лейкоз).
Посетив форум, посвященный данному заболеванию, можно сделать вывод о том, что достигнуты успехи в лечении и прогнозировании рисков, в создании новых препаратов с патогенетическим действием. Это все стало возможным благодаря расшифровке молекулярно-генетических механизмов заболевания. Исследование молекулярно-генетических поломок позволяет выявить больных в молодом возрасте и назначить соответствующее лечение.
Причины тромбоцитоза
При наличии у взрослых хирургических, соматических или опухолевых заболеваний тромбоцитоз носит реактивный характер. Причинами реактивного тромбоцитоза являются:
Если у детей чаще всего встречается вторичный тромбоцитоз, то тромбоцитоз у взрослых может носить первичный характер и быть связанным с миелопролиферативными новообразованиями. В эту группу входят:
К критериям эссенциальной тромбоцитемии относится тромбоцитоз выше 450×10 в 9/л, преимущественная пролиферация в костном мозге мегакариоцитарной линии (увеличивается количество зрелых мегакариоцитов) и мутации CALR, MPL и JAK2.
Симптомы
Наследственные тромбоцитозы и реактивные чаще всего протекают бессимптомно и для них не характерны, как при первичных тромбоцитозах, нарушения микроциркуляции. У половины больных эссенциальным тромбоцитозом тоже отмечается бессимптомное течение, и только при выполнении анализа крови выявляется это заболевание. У других больных на первый план выступают симптомы тромбоза сосудов и кровоизлияния. На первоначальном этапе заболевания постепенно увеличивается опухолевая масса, и в течение первых лет развиваются тромбозы и тромбоэмболии, а у пожилых это происходит на фоне атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии. Факторы, которые способствуют развитию тромбозов:
Нарушения микроциркуляции проявляются акроцианозом, болями, жжениями в пальцах, синдромом Рейно (похолодание конечностей). Нарушения кровоснабжения головного мозга проявляются ухудшением зрения, периодической хромотой или нарушением походки, транзиторными ишемическими атаками, нарушением речи и ясности сознания, головными болями или мигренью, головокружением. Развиваются тромбозы сетчатки глаза и кровоизлияния в стекловидное тело. С микротромбозами связаны неврологические проявления. Иногда, наоборот, заболевание начинается с геморрагического синдрома — кровотечения при незначительных травмах. У 50% больных увеличивается селезенка, а у 20% – печень.
Анализы и диагностика
Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов является первичным анализом, в котором выявляют патологию. Если выявлен тромбоцитоз в общем анализе крови необходимо провести повторный анализ через несколько недель. Если количество кровяных пластинок более 450×10 в 9/л во всех последующих анализах, больного тщательно обследуют для выяснения причины таких изменений. Для этого проводят следующие исследования:
Диагностическими критериями эссенциальной тромбоцитемии являются: постоянный тромбоцитоз (вышек 450×10 в 9/л) и пролиферация мегакариоцитарного ростка в костном мозге. Количество тромбоцитов нередко превышает 1000×10 в 9 /л. Для них характерен анизоцитоз (разные размеры) и появление атипично крупных форм. Иногда встречаются ядросодержащие обрывки мегакариоцитов. Уровень гемоглобина от 100-160 г/л. Появление гипохромных и маленьких эритроцитов связано с дефицитом железа вследствие хронических кровотечений.
Лечение тромбоцитоза
Нужно отметить, что при реактивном тромбоцитозе специального лечения не требуется, а уровень тромбоцитов нормализуется после лечения основного заболевания. Тем не менее, реактивные тромбоцитозы сопровождаются повышенной агрегацией тромбоцитов, поэтому больным назначаются дезагреганты (антиагреганты). Профилактика сердечно-сосудистых рисков одновременно снижает риск тромбозов, и она заключается в постоянном приеме препаратов ацетилсалициловой кислоты.
Что касается первичных форм заболевания, то лечение тромбоцитоза в этих случаях предусматривает сдерживание прогрессирования болезни и симптоматическую терапию для улучшения качества жизни пациентов. При адекватном лечении и проведении профилактики сосудистых осложнений можно добиться ремиссии и проявлений болезни не будет в течение многих лет.
Во всех случаях до получения результатов исследования костного мозга проводится симптоматическое лечение — профилактика тромбозов, нормализация давления, сахара крови. При признаках нарушения микроциркуляции (снижение зрения, энцефалопатия, почечная недостаточность, ухудшение кровообращения в конечностях) как симптоматическая терапия проводится тромбоцитаферез. Но эта процедура дает кратковременный эффект и для выраженного снижения тромбоцитов необходимо несколько сеансов. Из нежелательных эффектов тромбоцитафереза можно назвать усиление коагуляции, поэтому данная процедура рассматривается как временная симптоматическая терапия и не заменяет специфическую циторедуктивную терапию. Иногда при высоком тромбоцитозе уже на время постановки диагноза назначаются препараты гидроксикарбамида в дозе 15 мг/кг веса/сутки, которая в последующем корректируется.
Цитостатики сдерживают бурный рост опухолевых клеток и применяются в виде монотерапии. Стандартных схем их применения при данном заболевании не существует. Наиболее часто применяется гидроксимочевина (Гидреа, Гидкорсикарбамид Медак). Эффективность ее достаточно высокая, что доказано в клинических исследованиях. Чаще всего используется ежедневный прием или интермитирующий, если назначаются препараты цитарабина (Алексан, Цитозар, Цитостадин, Цитарабин-ЛЭНС, по 10-14 дней каждого месяца). Также возможно назначение препартов меркаптопурина (Меркаптопурин, Пури-Нетол). Доза подбирается индивидуально с учетом переносимости и улучшения показателей крови.
При установленном диагнозе эссенциальной тромбоцитемии лечение проводится с учетом риска появления тромбозов. Низкий риск определяется у молодых лиц с незначительным повышением тромбоцитов и нормальным содержанием или же незначительным повышением лейкоцитов.
Такие больные имеют низкий риск трансформации в бластную форму и длительную выживаемость (15-20 лет). В тоже время риск развития отдаленных нежелательных реакций циторедуктивной терапии у них превышает риск дальнейшего прогрессирования болезни. Этой группе больных проводится наблюдение и профилактика сосудистых осложнений антиагрегантами.
В группе высокого риска тромбозов, когда есть преходящая ишемия органов, тромбофлебиты вен конечностей, тромбоциты более 1000 х 10 в 9/л (или их количество увеличилось в течение трех месяцев на 300 х 10 в 9/л), назначается циторедуктивная терапия как монохимиотерапия, лечение интерферонами или сочетание химиотерапии и препаратов интерферонов. В группе промежуточного риска тромбоэмболических осложнений больным, в зависимости от клинической ситуации, предлагается различная терапия. У больных до 60 лет при тромбоцитах меньше 1000 х 10 в 9/л ограничиваются наблюдением и назначением антиагрегантов.
Если уровень тромбоцитов выше, то у молодых пациентов используют интерфероны или анагрелид (ингибирует быстрое созревание мегакариоцитов, тем самым уменьшает количество кровяных пластинок в крови). У молодых очень редко применяется гидроксимочевина, поскольку при длительном приеме препарата возможен лейкемогенный эффект (развитие вторичного лейкоза). У лиц старше 60 лет преимущество имеют цитостатики (гидроксимочевина). При недостаточной ее эффективности или непереносимости применяется анагрелид. При лечении стараются достичь уровня тромбоцитов до 600 х 10 в 9/л. В фазе бластной трансформации лечение проводится по программе лечения острого лейкоза.
При назначении цитостатиков контроль анализа крови проводят еженедельно в начале лечения, а спустя 2 месяца — ежемесячно. При приеме этой группы препаратов при развитии синдрома лизиса опухоли назначают обильное питье и аллопуринол 300-600 мг/сутки. Препараты интерферона-альфа эффективны у 80-90% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Около 20-25% больных прекращают терапию из-за непереносимости препаратов. Побочные эффекты: боли в мышцах, гриппоподобный синдром, выраженная слабость, анемия, аутоиммунные осложнения, лейкопения, токсичность в отношении печени, депрессия. Кроме того, эффект интерферонов сохраняется исключительно во время лечения. Тем не менее, лечение интерферонами целесообразно у молодых лиц, а также у женщин, планирующих беременность.
Интерфероны, как препараты первой линии, применяются:
Дозировка интерферонов составляет от 3 до 10 млн. МЕ на одно введение, а режим выбирается индивидуально — ежедневно, через день или 5 дней в неделю. При длительном лечении чаще всего применяется 3 млн. МЕ подкожно трижды неделю. Перспективным является использование пегилированных форм интерферона. При недостаточной эффективности возможно сочетанное применение интерферон альфа + цитостатик. Такая комбинация в некоторых случаях повышает эффективность.
Ингибитор фосфодиэстеразы III (препарат Анагрелид) специфический препарат, вызывающий уменьшение количества тромбоцитов, зависящее от дозы, а также снижает их агрегацию. Используют минимальную эффективную дозу для поддержания тромбоцитов ниже 600 х 10 в 9/л или в пределах нормы. У большинства больных это достигается при применении дозы 1,5-5,0 мг в день, разделенную на два приема. Начинают лечение с 1 мг 2 раза в сутки, а потом увеличивают раз в неделю пока уровень тромбоцитов не уменьшится. Большинство побочных эффектов (тахикардия, головная боль, задержка жидкости) слабо выражены и уменьшаются при продолжении лечения. Препарат является первой линией лечения при промежуточном риске тромбозов до 60-летнего возраста, и при высоком риске тромбозов до 40-летнего возраста.
Лечение, направленное на снижение агрегации тромбоцитов. Для всех пациентов рекомендованы препараты ацетилсалициловой кислоты, которые применяют в дозе 40 мг в день. При ее непереносимости показано назначение Клопидогрела (75 мг в день) или тиклопидина (Тиклид, Тикло, Аклотин 500-750 мг в день). Назначение ацетилсалициловой кислоты с анагрелидом сопровождается повышенным риском кровотечений.
Хронические РН-негативные миелопролиферативные заболевания
Общая информация
Краткое описание
Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «28» ноября 2017 года
Протокол №33
Истинная полицитемия – клональное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков кроветворения с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоциозом в периферической крови (панмиелоз).
Все больные являются носителями мутации JAK2 V617F и/или CALR, MPL.
Эссенциальная тромбоцитемия – клональное миелопролиферативное заболевание с постоянной повышенной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов, характеризующееся повышенным числом больших, зрелых мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450х109/л) и клинически – эпизодами тромбозов и/или кровотечений.
Миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое — согласно рекомендациям ВОЗ 2008г данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний – ИП, ЭТ, ПМФ.
Хронический миеломоноцитарный лейкоз — клональное заболевание кроветворной системы, которое характеризуется хроническим моноцитозом в периферической крови, отсутствием Ph хромосомы, гена BCR-ABL1, а также бластозом в костном мозге ≤20%.
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| D 45.0 | Истинная полицитемия |
| D 47.3 | Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия |
| D 47.1 | Хроническая миелопролиферативная болезнь |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.
Категория пациентов: взрослые, беременные.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или |
| Неконтролируемое исследование или | |
| Мнение экспертов | |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
1. Хронический нейтрофильный лейкоз
2. Истинная полицитемия
3. Первичный миелофиброз
— Префибротическая стадия
— Фибротическая стадия
4. Эссенциальная тромбоцитемия
5. Хронический эозинофильный лейкоз NOS
6. Мастоцитоз
7. Хроническое миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое
Миело-/лимфоидные заболевания с эозинофилией и перестройкой PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1, или с PCM1-JAK2:
1. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PDGFRA
2. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PDGFRB
3. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой FGFR1
4. Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PCM1-JAK2
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ)
1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
2. Атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ) bcr-abl1 негативный
3. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)
4. МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/МПЗ-КС-Т)
5. МДС/МПЗ неклассифицируемый
Факторы и группы риска
Истинная полицитемия:
Стратификация риска у больных ИП используется для оценки вероятности тромботических осложнений, превносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием, а не для оценки выживаемости или риска трансформации в лейкоз/миелофиброз.
Наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно- сосудистых и тромботических осложнений (табл. 2) (УД – B).
Таблица 2. Стратификация риска развития тромбогеморрагических осложнений при ИП.
| Категории риска | Возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе. | Сердечно-сосудистые факторы риска. |
| Низкий. | — | — |
| Промежуточный. | — | + |
| Высокий. | + | +/— |
*сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение
Таблица 4. Прогностическая шкала для пациентов с ИП
| Прогностическая шкала | Группы риска и клиническая значимость |
| Обычная оценка тромбоза (рекомендации Европейского LeukemiaNet) 70 | |
| По меньшей мере 1 из следующих факторов риска: | Низкий риск: возраст |
| • Возраст ≥ 60 лет | высокий риск: возраст ≥60 лет И / ИЛИ наличие тромбоза в анамнезе, по крайней мере, один из факторов риска |
| • Предшествующий тромбоз | Пациентам с низким уровнем риска назначают ацетилсалициловую кислоту с низкой дозой и подвергают регулярной флеботомии, чтобы сохранить гематокрит |
| IPSS для общей выживаемости в PV78 | |
| Факторы риска (вес): | низкий риск: 0 (средняя выживаемость, 28 лет) |
| • Возраст ≥67 лет (5 баллов) | Промежуточный риск: 1-2 балла (средняя выживаемость, 19 лет) |
| • Количество лейкоцитов ≥15 × 109 / L (1 балл) • | |
| • Предшествующий венозный тромбоз в анамнезе (1 балл) |
* Сердечно-сосудистые факторы риска включают гипертонию, диабет и курение.
Прогностическая шкала для Хронического миеломоноцитарного лейкоза: используется для определения группы риска при ХММЛ (данная шкала представлена в виде электронного калькулятора, которым можно воспользоваться пройдя по ссылке 1
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ 12
Диагностические критерии:
Жалобы, анамнез, данные физического исследования имеет значение в диагностике и в дифференциальной диагностике хронических миелопролиферативных заболеваний, но неспецифичны в связи, с чем не относятся к диагностическим критериям.
Жалобы при ИП (характер возникновения и проявления болевого синдрома) на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии – плеторический синдром, наиболее характерен для истинной полицитемии.
Кожный зуд, потливость, слабость, повышенная температура тела, боли в костях – миелопролифератитвный синдром;
NB! Плеторический синдром (от слова «плетора» – полнокровие) – характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд после мытья, жгучие боли и парестезии в кончиках пальцев, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшним оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения – тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия). Увеличение объёма циркулирующих эритроцитов приводит к появлению артериальной гипертензии у пациентов, которые до начала заболевания не жаловались на данный симптом, либо усугубление уже имеющейся гипертонической болезни, которая плохо поддаётся лечению традиционными гипотензивными препаратами. Более выраженными становятся симптомы ишемической болезни сердца, церебрального атеросклероза.
В раннюю стадию заболевания отмечается эритроцитоз, в костном мозге – панмиелоз. Так как заболевание развивается постепенно, от его начала до постановки диагноза проходит от 2 до 4 лет. Длительность данной стали – до 5 лет.
NB! Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.
Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости – с определением объема селезенки, для исключения развития инфаркта селезенки, тромбоза в системе портальных вен.
· трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулинового и коллагенового фиброза; также необходимо для оценки эффекта терапии, прогрессирования и трансформации заболевания. Для сопоставления с гистологической картиной в дебюте заболевания (до лечения).
Показания для консультации специалистов:
· консультации других узких специалистов – по показаниям.
Диагностический алгоритм 10: 
Дифференциальный диагноз
| (ВОЗ 2016) | Большие критерии | Малые критерии | Подтверждение диагноза |
| ИП | 1. Гемоглобин> 165 г/л у мужчин или более 160 г/л у женщин, или гематокрит> 49% у мужчин или у 48% у женщин, или увеличенная масса эритроцитов (более чем на 25% выше среднего прогнозируемого значения) 2. При биопсии костного мозга – трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза. 3. Наличие JAK2 (V617F) или JAK2 экзона 12 мутации | 1. Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референсных значений. | Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев. Примечание: Критерий № 2 (биопсия КМ) может не потребоваться в случаях с устойчивым абсолютным эритроцитозом: уровень гемоглобина > 18,5 г/дл у мужчин (гематокрит, 55,5%) или более 16,5 г/дл у женщин (гематокрит, 49,5%). Однако первичный миелофиброз (имеющийся у 20% пациентов) может быть обнаружен только при проведении биопсии КM; |
| ЭТ | 1. Количество тромбоцитов ≥450 × 109 /л 2. В костном мозге пролиферация мегакариоцитов с увеличением числа зрелых мегакариоцитов с гиперглобулированными ядрами. Не наблюдается сдвига влево в нейтрофильном гранулопоэзе или эритропоэзе и редко увеличение ретикулиновых волокон. 3. Отсутствие критериев BCR-ABL1 + ХМЛ, ЭТ, ПМФ, миелодиспластических синдромов или других миелоидных новообразований 4. Наличие мутации JAK2, CALR или MPL | Наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза | Диагностика ЭТ требует наличия всех четырех больших критериев или первых трех больших критериев и малого критерия |
| префибротический ПМФ | 1. Пролиферация и атипия* мегакариоцитов, сочетающиеся с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза – повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоза (префиброзная клеточная фаза ПМФ). |
2. Отсутствие критериев ИП, BCR/ABL1+ХМЛ, МДС или других миелопролиферативных заболеваний.
3. Наличие мутаций JAK2, CALR или MPL, а при их отсутствии – исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии)
• Анемия, не связанная с сопутствующим заболеванием
• лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥11 × 109 / л)
• Пальпируемая спленомегалия
• Повышение активности ЛДГ
Примечание: При отсутствии какой-либо из 3 основных клональных мутаций поиск наиболее часто встречающихся сопутствующих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания
2. Отсутствие критериев для BCR-ABL1 + CML, PV, ET, миелодиспластическим синдромам или другим миелоидным новообразованиям
3. Наличие мутаций JAK2, CALR или MPL, а при их отсутствии – исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии)
• Анемия, не связанная со сопутствующим заболеванием
• лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥11 × 109 / л)
• пальпируемая спленомегалия
• Уровень ЛДГ увеличен до уровня выше верхней границы нормы
• Лейкоэритробластоз
Примечание: При отсутствии какой-либо из 3 основных клональных мутаций поиск наиболее часто встречающихся сопутствующих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания
Диагностические критерии МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом:
| Анемия, ассоциированная с дисплазией эритроидного ростка с/или мультилинейной дисплазией, ≥15% кольцевых сидеробластов, |
| Наличие тромбоцитоза с количеством тромбоцитов ≥450 × 109/L |
| Наличие мутации SF3B1 или, отсутствие мутации SF3B, отсутствие в анамнезе цитотоксической или колони стимулирующей терапии, которые могут быть причиной развития МДС/МПЗ |
| Отсутствие BCR-ABL1, отсутствие перестроек PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1; или PCM1-JAK2; отсутствие (3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) или del(5q) |
| Отсутствие в анамнезе МПЗ, МДС (за исключением MDS-RS), или другие типы МДС/МПЗ |
Диагностические критерии аХМЛ BCR-ABL1−:
| Лейкоцитоз в периферической крови за счет увеличения количества нейтрофилов и их предшественников (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), включающей ≥10% от лейкоцитов) |
| Дисгранулопоэз, который может включать аномальное содержание хроматина |
| Отсутствие или минимальная абсолютная базофилия; количество базофилов |
| Отсутствие или минимальный абсолютный моноцитоз; моноциты |
| Гиперклеточный КМ с гранулоцитарной пролиферацией и дисплазией гранулоцитов, с/или дисплазией эритроидного и мегакариоцитарного ростков |
| Не доказанные перестройки PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1, или PCM1-JAK2 |
| Не соответствует критериям ВОЗ BCR-ABL1+ ХМЛ, ПМФ, ИП, или ЭТ |
Диагностические критерии ХММЛ:
| Персистирующий моноцитоз ≥1 × 109 / L, при этом моноциты составляют ≥10% от количества лейкоцитов |
| Не соответствует критериям ВОЗ для BCR-ABL1 + ХМЛ, ПМФ, ИП или ЭТ |
| Дисплазия в 1 или более миелоидных ростках. Если миелодисплазия отсутствует или минимальна, диагноз ХММЛ может быть выставлен, если присутствуют другие критерии |
| Клональная цитогенетическая и молекулярно-генетическая поломка присутствующая в гемопоэтических клетках |
| или |
| Моноцитоз сохраняется в течение по меньшей мере 3 месяцев |
| Все другие причины моноцитоза были исключены |
Уровень лейкоцитов (> 10 × 109 / л), без ответа на терапию
«Предварительные критерии ответа на терапию ИТК»
Нарастающая спленомегалия, без ответа на терапию
Резистентность к первой линии ИТК
Тромбоцитоз (> 1000 × 109 / л), без ответа на терапию
Резистентность к двум последовательным линиям ИТК
Появление 2 или более мутаций в BCR-ABL1 во время терапии ИТК
20% или более базофилов в КМ
10-19% бластных клеток в периферической крови или КМ
Дополнительные хромосомные абберации в клетках Ph + (трисомия 8, изохромосома 17q, трисомия 19), комплексный кариотип или аномалии 3q26.2
Любая новая клональная хромосомная аномалия в клетках Ph +, которая возникает во время терапии
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Анагрелид (Anagrelide) |
| Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) |
| Бусульфан (Busulfan) |
| Гепарин натрия (Heparin sodium) |
| Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide) |
| Иматиниб (Imatinib) |
| Интерферон альфа (Interferon alfa) |
| Клопидогрел (Clopidogrel) |
| Леналидомид (Lenalidomide) |
| Меркаптопурин (Mercaptopurine) |
| Надропарин кальция (Nadroparin calcium) |
| Руксолитиниб (Ruxolitinib) |
| Тиклопидин (Ticlopidine) |
| Цитарабин (Cytarabine) |
| Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ 20: для пациентов с установленным диагнозом, лечение и профилактика осложнений может проводиться в амбулаторных условиях.
Определение тактики терапии при ИП:
Цели терапии ИП (УД – D):
· предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;
· контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);
· сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и пост-ИП МФ;
· предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.
Определение тактики терапии при ЭТ:
Цели терапии ЭТ (УД – D):
· предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;
· минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или ОМЛ;
· контроль симптомов интоксикации;
· предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций. Целевой уровень тромбоцитов менее 400 х 109/л.
Методы терапевтического воздействия при ЭТ:
· Профилактика тромботических осложнений:
— ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут), тиклопидин (500-750 мг/сут).
· Циторедуктивная терапия:
— Цитостатики: Гидроксимочевина 10-30 мг/кг/сут;
— Интерферон-альфа 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю;
— Анагрелид 2-10 мг/сут.
· Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).
Определение тактики терапии при ПМФ:
Цели терапии больных ПМФ (УД – D):
1) Контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости.
2) Облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации).
3) Предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.
Терапия ХФ ПМФ, как правило, проводится с помощью лекарственных препаратов в виде циторедуктивной терапии, интерферонотерапии или их сочетанного применения. В бластной фазе лечение может проводиться по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста и коморбидности больных.
После подтверждения диагноза и определения прогностической группы ПМФ должна быть определена тактика специальной терапии. Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:
· группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+);
· наличие и степень выраженности симптомов заболевания;
· возраст больного;
· коморбидность;
· наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.
Определение тактики терапии при ХММЛ:
1) Лечение больных ХММЛ с агрессивным типом течения проводится либо в виде монотерапии гидроксимочевиной или этопозидом, либо с использованием различных схем полихимиотерапии, применяемых для лечения острых лейкозов.
2) Дополнительное лечение: как при МДС.
3) Трансплантация аллогенных кроветворных клеток: единственный метод обеспечивающий вылечивания, рекомендуется рассмотреть у молодых пациентов, имеющих совместимого по системе HLA донора; результаты аналогичны к резу льтатам лечения МДС.
4) Циторедуктивная терапия: чаще всего гидроксимочевина, прежде всего при МП-ХММЛ.
5) Гипометилирующие препараты: азацитидин при МД-ХММЛ с бластозом в костном мозге ≥10%.
Определение тактики терапии при хроническом нейтрофильном лейкозе:
Лечение больным ХрНЛ длительное время не проводится, хотя при выраженном гиперлейкоцитозе и нарастании размеров печени и селезенки с целью циторедукции может быть использована гидроксимочевина. Вместе с тем, все больные ХрНЛ должны быть под постоянным наблюдением гематолога.
Определение тактики терапии при атипичном хроническом миелолейкозе:
Заболевание характеризуется крайне агрессивным течением. Длительность жизни больных составляет в среднем 11-18 месяцев. При атипичном хроническом миелолейкозе использование препарата Гливек не эффективно. Единственным эффективным методом лечения является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Однако и данный метод лечения обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость только у 30% пациентов.
Немедикаментозное лечение 19:
· Режим: общеохранительный;
· Диета: стол №15 (общая).
Медикаментозное лечение
Выбор циторедуктивной терапии
· низкий риск тромбозов – циторедуктивная терапия, как правило, не требуется;
· промежуточный риск:
— возраст 60 лет: 1-ая линия гидроксимочевина, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН-альфа;
· высокий риск:
— возраст 40 лет: 1-ая линия гидроксимочевина, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН-альфа; Сочетанная терапия (гидроксимочевина + анагрелид, гидроксимочевина + ИФН-альфа)
может стать альтернативой в качестве терапии 2-ой линии у пациентов, если при монотерапии развиваются побочные эффекты, не позволяющие прием дозы препарата, адекватной для контроля уровня тромбоцитов.
Гидроксимочевина
Терапевтический эффект гидроксимочевины заключается в снижении тромбоцитоза, профилактике тромботических осложнений. В исследовании РТ-1 показана большая эффективность гидроксимочевины в сравнении с анагрелидом в предотвращении артериальных тромбозов [22]. Определенные опасения вызывает возможный лейкозогенный эффект при длительном применении, в связи с чем гидроксимочевину в первой линии молодым больным с ожидаемой длительной продолжительностью жизни следует назначать с осторожностью.
Рекомендации (УД – B): гидроксимочевина рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте > 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте > 40 лет. Вторая линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов.
Гидроксимочевину не следует использовать при беременности или при планировании беременности.
Интерферон-альфа
Лечение препаратами ИФН-альфа является эффективным и безопасным препаратом для лечения. ИФН-альфа не оказывает лейкозогенного или тератогенного действия. Рекомендации (УД – С): ИФН-альфа рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте
| Фармакологическая группа | Международное непатентованное наименование ЛС | Способ применения, доза | Уровень доказательности |
| Лекарственные средства, профилактирующие тромботические осложнения | ацетилсалициловая кислота или | Внутрь, определяется уровнем тромбоцитов (50, 75, 100мг) | А 34 |
или
или
или
или
или
или
или
или
или
подкожно
или
Эноксапарин
При возникновении осложнений лечение проводится в соответствии с клиническим протоколом данного осложнения.
Хирургическое вмешательство нет.
Дальнейшее ведение: согласно клинического протокола по медицинской реабилитации.
Ведение пациентов с ХМПЗ подразумевает за собой длительный динамический контроль. Профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений, так как основной причиной, приводящей к инвалидизации и снижению продолжительности жизни, при ЭТ является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям.
Стратификация риска у больных ЭТ, как и при ИП предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, в основном обусловливающих инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни больных.
Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений, аритмий и кардиомиопатии, все пациенты должны проходить алвновое обследование сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, эхокардиографию).
Индикаторы эффективности лечения [22]
Критерии клиникогематологического ответа при лечении ЭТ:
| Ответ | Критерии ответа | |
| Полный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель) | 1 Тромбоциты ≤400 х 109 /л | |
| 2 Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль) | ||
| 3 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ) | ||
| 4 Лейкоциты ≤10 х 109 /л | ||
| Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев. | ||
| Частичный ответ | Пациенты, кто не соответствует критериям полного ответа | |
| (сохранение ответа в течение 12 недель) | 1 Тромбоциты ≤600 х 109 /л или снижение более 50% от исходного уровня. | |
| Нет ответа | Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа. | |
· нет достоверных рекомендаций по контролю молекулярного ответа (качественный, количественный молекулярный анализ на JAK2V617F).
· исследование костномозгового кроветворения целесообразно проводить только при оценке трансформации в миелофиброз.
Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП [22]:
| Ответ | Критерии ответа при ИП |
| Полный ответ (ответ в течение 12 недель) | 1 Гематокрит |
| 2 Тромбоциты ≤400 х 109 /л | |
| 3 Лейкоциты ≤10 х 109 /л | |
| 4 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ) | |
| 5 Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль) | |
| Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев. | |
| Частичный ответ (ответ в течение 12 недель) | 1 Гематокрит |
| 2 Ответ по всем другим критериям | |
| Нет ответа | Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа |
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [26]: стационарное лечение показано пациентам с развитием жизнеугрожающих тромботических состояний, которое проводится в соответствии с клиническими протоколами: «Венозные тромбозы и тромбофлебиты, посттромбофлебитический синдром», «Тромбоэмболические осложнения в акушерстве», «Тромбоэмболия легочной артерии», «Эмболия и тромбоз аорты и артерий».
Немедикаментозное лечение:
· Режим: общеохранительный.
· Диета: общая.
Медикаментозное лечение: см. Амбулаторный уровень.
Хирургическое вмешательство:
· Спленэктомия – проводится строго по показаниям:
Показания:
· прогрессирующая спленомегалия с компрессионным синдромом (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости);
· интоксикация, обусловленная огромной опухолевой массой;
· тяжелые гиперкатаболические симптомы, включая кахексию;
· глубокая анемия, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопения, резистентная к традиционным методам терапии;
· обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва;
· внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода.
Противопоказания:
· тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
· неконтролируемая коагулопатия;
· отсутствие согласия больного.
Дальнейшее ведение: см. Амбулаторный уровень.
Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
· проведение курсов химиотерапии;
· проведение трепанобиопсии гребня подвздошной кости в случае отсутствия возможности проведения в амбулаторных условиях;
· спленэктомия;
· аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Показания для экстренной госпитализации:
· соматически тяжелый пациент (ECOG≥3). Госпитализация в отделение паллиативной помощи пациентам с массивной симптоматической спленомегалией, с уровнем тромбоцитов >50 х 109/л.
Информация
Источники и литература
Информация
| АЛТ | – | аланинаминотрансфераза |
| АСТ | – | аспартатаминотрансфераза |
| БФ | – | бластная фаза |
| ГСК | – | гемопоэтические стволовые клетки |
| ГЦ | – | герменативный центр |
| ЗНО | – | злокачественное новообразование |
| ИГХ | – | иммунногистохимия |
| ИП | – | истинная полицитемия |
| ИФα | – | интерферлн-альфа |
| ИФА | – | иммунноферментный анализ |
| ИФТ | – | иммуннофенотипирование |
| КП | – | клинический протокол |
| КТ | – | компьютерная томография |
| ЛДГ | – | лактатдегидрогеназа |
| МПЗ | – | миелопролиферативные заболевания |
| МФ | – | миелофиброз |
| МДС | – | миелодиспластический синдром. |
| МКБ | – | международная классификация болезней |
| МОБ | – | минимальная остаточная болезнь |
| ОАК | – | общий анализ крови |
| ОБП | – | органы брюшной полости |
| ПХТ | – | полихимиотерапия |
| ПЦР | – | |
| РКИ | – | рандомизированное клиническое исследование |
| ТКМ | – | трансплантация костного мозга |
| УД | – | уровень доказательности |
| УЗДГ | – | ультразвуковая доплерография |
| УЗИ | – | ультразвуковое исследование |
| ЭКГ | – | электрокардиограмма |
| ЭТ | – | эссенциальная тромбоцитемия. |
| FISH | – | Fluorescence in situ hybridization |
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, Руководитель департамента онкологии Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
2) Вильданова Рузаль Фауатовна – гематолог Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
3) Тусипова Адия Айткалиевна – гематолог Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
4) Смагулова Газиза Ажмагиевна – кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени М.Оспанова».
Консультант: Рапильбекова Гульмира Курбановна – доктор медицинских наук, профессор, акушер-гинеколог акушерского отделения №1 Филиала КФ «UMC» Национальный научный центр материнства и детства».
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
Рамазанова Райгуль Мухамбетовна –доктор медицинских наук, заведующая курсом гематологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Приложение 1
к типовой структуре
Клинического протокола диагностики и лечения
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ (схемы)
1) Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза.
2) Медикаментозное лечение: симптоматическая терапия.
Приложение 2
Программа лечения ХМПЗ во время беременности:
В связи с тем, что все Ph-негативные хМПЗ имеют много общих клинико-морфологических характеристик, принципы ведения беременности и лечебная тактика у данной группы пациенток во многом сходны. На основании анализа данных разработан алгоритм обследования женщин с хМПЗ во время беременности, включающий:
— исследование показателей периферической крови и гемостаза, включающее количество тромбоцитов, их функциональную активность, состояние плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2 нед.;
— диагностику АФС (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела), а также исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией, уровня гомоцистеина, в случае если эти исследования не были проведены до беременности;
— УЗИ плода дважды в каждом триместре;
— допплерометрию с исследованием фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока и кровотока в средней мозговой артерии плода (наиболее информативного показателя для определения гипоксии плода) начиная с 22 нед. каждые 4 нед.;
— кардиотокографию плода с 33 нед. беременности (на 33, 36 и 38-й неделях).
